这之后，堵胤锡升任佥都御史，被隆武帝委以巡抚湖广的重任。
而当李自成余部在其侄李锦的率领下，拥众30万，自川陕来荆湘间，驻军于澧州界上时。隆武君臣十分惊慌。
当时督师湖广的何腾蛟甚至打算举兵与李锦决一死战。
但堵胤锡却认为“国家新造，势不能剿，应当招抚。事成乃吾国家之福，不成即吾毕命之日。”
他自告奋勇单枪匹马前往李锦军中，开诚慰谕，讲明忠孝大义，慷慨激昂，主张联合抗清，情意恳切，最终说服李锦全军归顺大明，共同抵抗满清。
之后的事实证明，堵胤锡的战略眼光是对的，堵胤锡随后便以李锦部为主力，与清军在湖广展开了艰难的拉锯战。
虽然初战堵胤锡率军攻荆州而不下，但随后便大败清兵于草坪。
然而永历元年，又出现了清军连陷长沙，常德，湖南局势岌岌可危的情况。
堵胤锡再次临危受命，督师出战，血战三日，大败清兵。常德、辰州相继被攻克收复。王进才收复桃源，袁宗第收复澧州，李锦等连拔荆门、宜城等州县，南明军声复振。
永历二年四月，满清试图以王侯之封招降堵胤锡，但被堵胤锡严辞拒绝。
八月，他率部又攻克收复衡州和湘潭。
十一月，他再任兵部尚书，永历帝赐印剑，令其总督军务。
这个时候，堵胤锡几乎凭着一己之力，撑起了南明王朝在中南的战局。
然而，堵胤锡率领着其招安的李锦部在湖广与清军全力周旋之际，何腾蛟等人却在忙着给他挖坑。
何腾蛟这个人虽然有军事才能，也忠心于南明，却对大顺军余部李锦等人有很深的成见，更信任由自己所招募游兵散勇所组成的官军。
因此作为督师湖广的责任人，何腾蛟处处挤兑堵胤锡李锦等人，放任手下马进忠等人与其内斗。
不仅如此，何腾蛟之后还亲自为争功劳出昏招。
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