与此同时，他身上固有的缺点也开始逐渐暴露。随着功名的日益显赫，高仙芝内心的杀戮欲和占有欲也日渐膨胀。位于中亚锡尔河流域的石国，就在这时不幸成为高仙芝**的牺牲品。由于大唐帝国在中亚的势力日渐强大，石国有心依附，请求与大唐签署和平条约。签约仪式上，宾主双方都很愉快。可石国使臣无论如何也不会想到，石国已经成了高仙芝眼中待宰的羔羊;而这纸所谓的和平条约，也无异于一张温情脉脉的死亡通知书。
天宝九年（公元750年）十二月，高仙芝悍然撕毁和约，亲自带兵入侵石国。此时的石国君臣依然沉浸于和平幻梦中，根本没有防备，加上军事实力本来就弱，短短几天就被高仙芝攻破了。
高仙芝占领石国后，不仅将国王、大臣、士兵和所有青壮年全部俘虏，而且还干了两件十分令人诟病的事情：一是屠城，二是劫掠。
石国灭亡后，一位王子侥幸逃脱，随后奔走于中亚各国，控诉高仙芝的暴行，说他“欺诱贪暴”。中亚诸国遂迅速缔结成反唐联合战线，并遣使向黑衣大食(阿拉伯)求助，准备借助黑衣大食的力量，进攻大唐的安西四镇。
高仙芝很快得知了中亚诸国的反唐计划，他决定先下手为强，主动出击黑衣大食。天宝十年四月，高仙芝集结了安西四镇的两万精锐，同时征调了西域拔汗那国和葛逻禄部落的藩兵，组建了一支胡汉混合兵团，共计六万人。同月，高仙芝与部将李嗣业、段秀实等人，率部从安西出发，越过葱岭和大沙漠，经过三个多月的长途跋涉，于同年七月进抵中亚古城怛罗斯。
高仙芝的远征军逼近怛罗斯之时，阿拉伯人就接到了情报。黑衣大食驻巴士拉的东方总督艾布·***立即下令，命部将塞义德率数千人进驻怛罗斯加强防守。等到唐军兵临怛罗斯城下，先机已失，战斗的主动权已经落入阿拉伯人手中。
东亚与西亚最强大的两个帝国，在这里发出了最强烈的碰撞。然而，就在战斗进行到最激烈的当口，唐军的阵脚突然一片大乱，葛逻禄部落倒戈了。这也在顷刻间决定了这场战役的结局。最终，两万汉人将士几乎全军覆没，只有高仙芝、李嗣业等几名主将逃离了战场。
两年之后，安史之乱就爆发了。通过对外战争成长为一代名将的高仙芝，不仅在这场内乱中毁掉了一世英名，而且还枉死在了大唐天子李隆基的斩决令下。
天宝十四年十一月二十一日，即安禄山于范阳起兵的第12天，唐玄宗匆匆返回长安，用大约十天时间完成了战略部署：河东方面，以朔方右厢兵马使、九原太守郭子仪为朔方节度使，右羽林大将军王承业为太原尹，程千里为潞州长史，三人协同防御，防备叛军西进。河南方面，一共设置三道防线，以卫尉卿张介然为河南节度使，领陈留等13郡组建第一道防线;封常清在洛阳就地募兵六万人，构成第二道防线;以右金吾大将军高仙芝为副元帅(元帅由玄宗之子荣王李琬挂名)，率五万人镇守陕郡，作为第三道防线。
在玄宗看来，这个防御计划就算不能在短时间内消灭叛军，也足以挫其锋芒，保证两京无虞了。可是，玄宗错了。这个看似严密的防御计划，很快就将被所向披靡的安禄山彻底粉碎。
十二月二日，安禄山大军从灵昌渡口渡河南下，当天攻陷灵昌郡。新任河南节度使张介然刚到陈留没几天，叛军便已大兵压境。五日，陈留太守郭纳开门出降，第一道防线宣告瓦解。
八日，安禄山挥师西进，迅速攻陷荥阳，兵锋直指东都。封常清率部进驻虎牢关，准备据险而守。可他六万人都是未经训练的新兵，与身经百战的叛军铁骑交锋，无异于以卵击石。官军一战即溃，虎牢关旋即失守。第二道防线就此崩溃。